关于含氟药物,你需要知道的事儿

作者:fdadmin
发表时间:2020-10-27 14:58:32
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氟化学在医药领域开展应用可以追溯至20世纪50年代。1953年,Josef Fried博士和Emily Sabo博士制备了一系列醋酸可的松衍生物,并发现作为糖皮质激素,9位氟取代的醋酸可的松比相应的母体化合物抗炎活性可高达10倍以上,首次公开展示了将氟原子引入药物分子的特定位置可改善其生物活性。

氟化学在医药领域开展应用可以追溯至20世纪50年代。1953年,Josef Fried博士和Emily Sabo博士制备了一系列醋酸可的松衍生物,并发现作为糖皮质激素,9位氟取代的醋酸可的松比相应的母体化合物抗炎活性可高达10倍以上,首次公开展示了将氟原子引入药物分子的特定位置可改善其生物活性。1957年,Robert Duschinsky博士等人完成了核酸拮抗剂5-氟尿嘧啶的合成、表征及临床测试等一系列研究,为癌症治疗的突破性进展做出了贡献。在药物分子中引入氟原子或含氟基团可改变药物分子的渗透性、代谢稳定性,调节其pKa及脂溶性,对药物分子的吸收、分布以及与生物靶点的相互作用造成影响,由此逐步成为药物筛选的一种常用手段。

2018年美国FDA批准的38种小分子药物中,18种为含氟药物,如用于治疗1型人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的Biktarvy、治疗非转移性去势抵抗前列腺癌的Erleada(Apalutamide)。但随着含氟药物的发展与普及,人们还需考虑其在人体内的化学稳定性以及在酶的作用下产生的代谢产物会对人体带来哪些的影响,给药治疗期间的安全问题同样需要引起人们的重视。C-F键具有很高的键解离能(BDE),说明C-F键不易发生均裂。但在人体内亲核试剂及药物代谢酶的作用下,部分类型的C-F键很容易通过异裂途径产生氟负离子物种。早期的临床数据表明,广谱型抗真菌类药物伏立康唑可增加人体血浆氟化物水平,氟化物对骨骼中的Ca2+具有很强的亲和力,可导致骨骼强度降低、骨代谢紊乱,出现骨膜炎、骨软骨瘤等疾病。近日,美国诺华生物医学研究所(NIBR)的Yue Pan博士在ACS旗下药物化学类期刊ACS Medicinal Chemistry Letters上总结了不同结构的含氟药物在人体内可能的代谢途径,部分药物分子会分解产生氟化物及含氟的有毒代谢产物,并在某些结构的改进方面提出了可行的建议。在此提醒药物化学研究者在设计相关结构药物时谨慎思考。

单氟烷基类药物在分子内存在亲核性位点时,单氟烷基容易参与SN2亲核取代反应发生C-F键断裂,有人曾对几种2-(单氟甲基)吡咯烷类化合物(1)的稳定性进行考察,发现其在50 ℃、人体血液pH范围内可逐步分解60%-90%,释放氟负离子。相比之下,非氟母体在相同条件下分解不足2%。4-氟亮氨酸(5)中的羧酸根阴离子可亲核进攻氟取代的叔碳位点,发生C-F键断裂。该类化合物发生去氟化分解的驱动力是形成五元环内酯在热力学上更为稳定,如果将羧酸根阴离子与氟原子之间增加一个碳元便可大大降低去氟化倾向。除了分子内亲核性位点带来的影响,活泼位点(如苄位、烯丙位、羰基α位)进行单氟取代同样可与生物体内的亲核试剂发生作用,如药物分子6在大鼠脑组织匀浆中可与谷胱甘肽反应,半衰期仅为20分钟。

单氟烷基类药物的去氟化(图片来源:参考资料[1])氟原子β位存在孤对电子或部分负电荷的药物

β-氟取代的羰基化合物α-H的酸性较强,可发生HF消除。氟取代的甲基胺由于β位氮原子孤对电子的存在,同样可发生去氟化过程,如结构通式类型的药物。这种电子效应还可通过共轭体系进行远程影响,如二氟甲基咪唑、6-二氟甲基吲哚。这类药物的化学稳定性可以通过将其转化为相应的酰胺酌情改善。

氟原子β位存在孤对电子或部分负电荷药物的去氟化(图片来源:参考资料[1])代谢后消除HF可产生Michael受体的氟烷基类药物

除了分子本身存在化学不稳定性,部分含氟化合物还可通过各种新陈代谢机制发生分解,产生氟负离子物种,如一些氟烷基类化合物经代谢过程可产生具有Brønsted酸性的官能团(-NH2, -OH),随后去质子化并发生氟消除形成Michael受体。

12通过O-去甲基化、13通过N-去烷基化、14通过NH2或OH氧化均可带来以上问题。作者提到,14中NH2的α-C进行甲基化修饰则可以有效抑制其氧化。

代谢后消除HF可产生Michael受体的氟烷基类药物的去氟化(图片来源:参考资料[1])氧化后去氟化的氟烷基、氟烯基及氟代芳基类药物

氟代环己烷16可在细胞色素P450酶(CYP)的氧化作用下发生α-羟基化,进而去氟化。CRF-R1抑制剂17同样可在人体肝微粒体酶的氧化作用下发生去氟化。烯基氟化物19在CYP的氧化作用下可发生烯基双键环氧化,其中氨基羧化后形成的羧酸根阴离子又可作为亲核试剂亲核进攻环氧乙基,后者开环后可发生去氟化。除此之外,部分芳基氟化物也可以在不同酶的作用下发生氧化去氟化,如药物分子2122

氧化后去氟化的氟烷基、氟烯基及氟代芳基类药物的去氟化(图片来源:参考资料[1])包含N-、O-2-氟乙基或1,3-二氟-2-丙基取代基的药物N-2-氟乙基取代的化合物23可经过代谢过程发生N-去烷基化、氧化形成氟代乙酸24,这种物质可阻断人体内的三羧酸循环,具有极强的毒性。包含1,3-二氟-2-丙基结构单元的药物26同样可在代谢后发生去烷基化、氧化形成24

包含N-、O-2-氟乙基或1,3-二氟-2-丙基取代基药物的去氟化

以上便介绍了可能在人体内发生分解及产生含氟有毒代谢产物的含氟药物分子结构,该文章的目的并非因噎废食,告诫大家减少使用含氟药物,而是让大家对可能存在安全问题的含氟药物分子结构具有更为明确的认识,以便在未来的药物分子设计及筛选过程中规避这类结构,节省时间及成本,提高研究效率;同时也提醒大家,设计全新结构的药物分子时,除了需要关注药物衍生化后对其生物活性的影响,还需深刻了解药物作用机制,分析其在人体内的可能代谢途径,全方位考量其作用效果。

题图来源:pixabay

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